施耐庵原名施彦端，字耐庵。生于元朝元贞二年（公元1296年），死于洪武五年（公元1372年）。施耐庵家住苏州阊门外施家巷，据施家家谱记载，远祖乃孔子七十二贤人施之常之后，后到苏州为官，家道没落，到其父施元德时，靠水上操舟为业，母亲卞氏。
施耐庵秉承先祖之才气，自幼聪明好学，博览群书，才气超人。十三岁时，有邻居父母亡故者，请了个二十里外浒墅关的季先生来写祭文和墓碑，因临时有事未来，丧家急的团团转。有人提议让小彦端来试试，丧家说道：“他还不到十四岁，怎能担此重任？”
这位邻居说道：“听我爷爷说过，唐朝的王勃十四岁时，南下探父，途经南昌，路过南昌滕王阁，写下了千古不朽的‘滕王阁序’。这就是‘有志不在年高，无志空长百岁’，‘甘罗十二为丞相’，彦端也十四了，让他来试试又何妨！”
丧家无法，只好到施家去请小彦端，彦端也不推辞，就到丧家去，提笔一挥而就，写好了祭文和墓碑，使丧事顺利完成。事后，季先生看了墓碑和祭文，感慨地说：“真是后生可畏！十四岁就有如此才气，将来会前程无量！”
季先生主动找到施元德，愿将小耐庵带到浒墅关教他读书，不收学费，还免费提供食宿。有这样的好事，施元德当然是求之不得。于是，季先生就把小耐庵带到浒墅关去读书，后来又把自己的女儿也许配给施耐庵。
施耐庵在浒墅关读书十分刻苦，季家是世代书香门第，家中有很多藏书，施耐庵广读了诸子百家的着作，丰富了自己的知识。同时，还读到了当时刊印的《大宋宣和遗事》，这套书是由数十本小册子组成的一套传奇故事集，讲的是山东水泊梁山好汉们的故事，有《天王晁盖》、《智取生辰纲》、《宋江杀惜》、《鲁智深》、《林冲上梁山》、《杨志卖刀》、《武松打虎》、《十字坡》、《黑旋风》……，施耐庵被故事中的人物深深地吸引，每个英雄人物都有一张张活鲜鲜的面孔，各自性格不同，个个都有不同的本领和遭遇，他们都是义薄云天的好汉。
后来，施耐庵果然不负恩师的期望和教诲，他十九岁中秀才，二十八岁中举人，三十六岁中进士（公元1332年），他在殿试时遇到了同科人，二十二岁的刘伯温，本来刘伯温殿试时考中了头榜头名状元，施耐庵为二名榜眼，朝中权臣对元顺帝说：“刘、施二人都是四等人——南人，如果点他们为状元和榜眼，显得我们朝中无人，就贬低了我们蒙古人，这万万不可，他们最好不要进前五名。”
元顺帝本来就是个无主见的草包皇帝，于是，就把刘、施二人分别点为第六名和第七名进士，刘、施二人见朝廷如此腐败无能，都灰心极了，二人从此结为密友。因无银行贿，刘伯温被任命为江西吉安县令，施耐庵为杭州钱塘县令，施耐庵不想前往赴任，刘伯温劝道：“施兄，我们应该像柳下惠一样，不辞小官，小县令也可以施展我们的抱负，能干下去，我们就为百姓多做些好事，如不能，我们就像陶县令一样，‘不为五斗米折腰’，就‘归去来兮’，你看如何？”
施耐庵一想有道理，就各自前往赴任。二人干了两年，因看不惯官场腐败，就辞官挂印而去。
施耐庵回到苏州，在施家巷开了一个学馆，第一年学生中有一个私盐贩子的儿子，有二十岁，叫张士诚，文武兼学，他这就是后来的东吴王张士诚，三年后他就离开学馆，创事业去了。后来，又来了一个十四岁的学生，叫罗本，字贯中，祖籍四川成都，生于元天历三年（公元1330年），死于明建文元年（公元1400年），出身官宦人家，父亲罗锦生，有六个儿子，罗贯中排行第二，他自幼天资聪慧，博览群书，简直就是当年小施耐庵的翻版，因此，深得施耐庵的青睐和赏识，视为得意门生，悉心培养。后来，罗贯中一直跟着施耐庵，协助他完成《水浒传》的创作。在施耐庵去世后，他在困难的条件下，单独完成了万古名着《三国演义》的创作，为后世留下了宝贵的文学遗产。
没过几年，施耐庵的妻子季氏去世，他又续弦申氏，这段时间生活相对安定，他一边舌耕于杏坛，一边着手把《大宋宣和遗事》小册子收集起来，编写《水浒传》。
到至正十三年（公元1353年），元朝朝纲不举，群雄纷纷举旗反元。张士诚是江东首富，他带领全族人和所有盐工万多人起兵造反，很快攻下江东十多个州，聚众二十多万。至正十六年，张士诚攻下平江，遂聘老师施耐庵为兵部枢密（军师），罗贯中为书写员，施耐庵此时年已六十一岁。
在聘用后前两年，施耐庵在治国方略以及军事策略上出了很多好主意，并且见到了成效，经济得到繁荣，国力不断增强，疆土日益扩大，歌功颂德不绝于耳，日日歌功庆典，夜夜红灯绿酒。张士诚自然就骄傲起来，自封起吴王。后来朱元璋攻占集庆后，张士诚打了几次败仗，丢了几个城池，就慌忙寻找靠山，投降元朝。谁的话都不听，独断独行，重用佞臣，疏远贤能，听信谗言，猜忌施耐庵。施、罗师徒见张士诚胸无大志，不会有所成就，在至正二十三年就毅然告病还乡，回到施家巷，重做冯妇。
这时，江阴有一个富商叫穆大成的人，前来聘请施耐庵到江阴开馆作西席，邀全家去江阴，施耐庵为了离开平江，欣然同意，连夜前往。
到了江阴，施耐庵见穆大成财力雄厚，海上和江里有船一千多只，手下有五千兵勇，由十大高手带领。施耐庵见穆家条件不错，就劝他趁乱起义，奈何穆大成没有鲲鹏之志，只满足于在长江和海上跑船经商，这就是人各有志，道不同难与为谋，施对他很惋惜。既是这样，这书也没有教的必要，“教人造反，其罪当斩”，唆使造反罪，要灭九族，还是走为上，免惹祸灾，另找个安静地方创作《水浒传》。主意打定，施耐庵就辞官踏上回乡的路。
施耐庵一家人来到常熟，他忽然想起当年在京会试时结拜了一个江苏举人叫谭阳，家住在常熟祝塘，今天路过此地，不妨去拜会一下老朋友，马车队来到祝塘，很容易找到谭阳的家，谭阳一见施耐庵一家来了，十分高兴，就热情地接待他们，当他了解到施耐庵在平江和江阴的遭遇后，他慷慨地说：“施兄，你在平江和江阴纯是明珠暗投，张士诚是个平庸之辈，没有碧眼儿的气魄和才能，穆大成更是鼠目寸光，无万里之志。这样好了，我自从在京进士落第之后，我回乡后就弃文从商，在长江上跑船，目前也有几十只船了，今年我已六十有一，我把船交给我的三个儿子去管，我退下来享点清福，现在是多事之秋，我准备在祝塘的河阳山隐居，我只想‘苟全性命于乱世，不求闻达于诸侯’。我在河阳山修了两个山庄——东庄和南庄，我住东庄，你一家去住南庄，你也把学馆搞起来，贯中授课，你专门写书，你看如何？”
施耐庵听了，有些为难地说：“好是好，我怎么能叫你为我破费？”
谭阳摆摆手说道：“哎，我们俩弟兄谁跟谁？想当年你中了进士我落了榜，你还和我交朋友，不嫌我这个落第举人。现在我当了商人，你该不嫌我浑身铜臭吧？我已弃商从良了，还是当空头举人的好。”
“你为什么不开馆授徒？”施耐庵问道。
谭举人摇摇头说道：“仁兄，虽然我们是同庚，但我的身体远不如你，特别是我有眼疾，左眼已失明，我已是半截房子——独眼举人了，现在我看你是一目了然，我看这个污龊的世道，是睁着一只眼闭着一只眼。等我右眼也瞎了，我看这肮脏的世道，那是眼不见心不烦！”
谭举人说完，就哈哈大笑起来。施耐庵也笑着说：“兄弟，你还是那样乐观！”
谭举人喝了一口茶，认真地说：“施兄，你说人老了最怕什么？”
“生病？”施耐庵反问道。
“不，最怕是孤独。”谭举人说道，“老了又眼瞎，那更怕孤独，说话的人都没有一个，尤其可怕，那等于是在等死。留下来吧！一家人都留下，两庄相隔只有半里路，我再给你们二十亩田，你们衣食就无忧了，下半辈子我就有伴啦！走，我们现在就去看你的家，我想你会喜欢的。”
条件果然不错，施耐庵一家就在南庄安定下来。这件事情虽然很低调，也没有逃过南京细作都的眼睛，情报很快就摆在朱元璋的龙案上，他忙召见刘伯温，刘伯温看了情报说道：“主公，施耐庵是一个饱学之士，是一个难得的人才，要论学问，他是江东第一名。他是张士诚的老师，他和张士诚因政见不合，已分道扬镳，现在他住在江阴和常熟之间，常熟归张士诚，江阴为我们所有，我们尽快把他聘请来，为我所用。张士诚现已搞得焦头烂额，如果他抢先把施耐庵聘回去，会给我们造成很多不利。所以，我们应尽快前往，力争赶在张士诚之前。”
朱元璋听了，点点头说道：“这件事就由先生你全权去办，要什么东西到礼部去拿，朕给你派两个大将保卫你，你顺便检查一下江阴防务，严格保密，注意安全，早去早回。”
第二天，刘伯温带上随从，扮作生意人，来到常熟祝塘谭阳的家，当年在京会试时，刘伯温和谭举人也是故人。谭见故人来访，十分高兴，盛情款待。刘伯温说明自己是专程来拜访和聘请施耐庵的，谭阳惋惜地说：“很遗憾，刘兄弟，这趟你是白跑啦！五天前，施耐庵岳父母双双去世，他们全家回平江奔丧去了，一时半会不会回来，他还要把灵柩送回老家杭州去，你若不信，我们一起到南庄去看一下，你就明白了。”
他们一起来到南庄，果然是人去楼空，一把铁将军把门，刘伯温十分失望。谭举人说道：“这样好啦，刘兄弟有什么要紧事，可以先告诉我，等施耐庵回来我再转告他，你看怎么样？”
刘伯温无法，只好转达吴王仰慕之意，同时说：“这次特派我来聘请施先生到南京去，早晚听先生教诲，望先生能移趾南京，可惜这次不能相见。”
第二天，刘伯温留下聘礼和书信就告辞而去。他带着人马来到江阴，吴桢弟兄连忙迎接。刘伯温说明来意，检查了一下防务，然后对二人说道：“我这次来的第二个目的是聘请施耐庵，可惜没有完成任务，据说他全家回平江奔岳父母丧去了，他今年已七十多岁了，还会全家奔丧？显然不合情理，第二、他与张士诚不和，他也知道我们马上要进攻平江，他不会在这个时候回平江的，我怀疑他是故意躲避我，我估计他全家搬到江北去了。我回京后你们马上在江北各地普查施耐庵的下落，然后上报朝廷。”